Fenilcetonuria 

Ce este Fenilcetonuria?

Fenilcetonuria (PKU) este o patologie gravă genetic determinată, la baza căreia stă defectul de sinteză a fermentului fenilalaninhidroxilaza (PAH), care, succede cu retard mental grav. În mod normal, acest ferment asigură transformarea Fenilalaninei în Tirozină. Fenilalanina (Phe) este un aminoacid esenţial şi  constituie  5% în componenţa proteinei naturale. Tirozina (Tyr) este un aminoacid ce derivă din Phe şi reprezintă predecesorul hormonilor glandei tiroide (tiroxina), pigmentului melanina şi neurohormonilor (adrenalina, noradrenalina).

Cum se moşteneşte?

PKU se transmite prin mecanismul autosom recesiv. Fiecare al 48-lea locuitor al Moldovei este purtătorul uneia din cele 8 mutaţii mai frecvent întâlnite ale genei PAH, iar patologia se înregistrează cu frecvenţa de 1: 9000 de nou-născuţi. Gena PAH este localizată în perechea a 12 de cromosomi. Se cunosc mai mult de 450 de mutaţii ale acestei gene, iar variabilitatea lor determină gradul de severitate a bolii.  Boala poate apărea numai în cazul, când ambii părinţi ai copilului sunt purtători ai unei mutaţii patologice a genei PAH, iar copilul le moşteneşte de la ei în componenţă dublă. Bolnavii de PKU (deţinătorii a două mutaţii patologice) pot avea copii cu PKU în cazul căsătoriei lor cu purtători heterozigoţi ai genei PAH. Prin căsătorie cu persoane, ce nu posedă portajul genei PAH, copiii lor nu sunt bolnavi de această patologie, ci doar purtători.

Care este riscul naşterii unui copil cu PKU dintr-un cuplu de purtători heterozigoţi ai genei PAH?

Riscul naşterii unui copil cu PKU din părinţi purtători heterozigoţi ai genei PAH reprezintă 25%. 50% dintre copiii acestui cuplu se pot naşte purtători heterozigoţi ai genei PAH, fiind sănătoşi, iar altele 25% din copii se pot naşte lipsiţi de această genă patologică.

Care este pericolul nedepistării PKU?

Dacă copilul cu PKU nu este depistat  şi nu i se aplică măsuri de tratament corect în termen util (primele săptămâni de viaţă), se instalează un retard mental grav progresant, care ajunge până la o idioţie severă. Copilul netratat în primul an de viaţă îşi pierde din coeficientul de intelectualitate 50 de puncte, care, practic, sunt irecuperabile şi va rămâne pe viaţă cu invaliditate.

n ce mod survine retardul mental?

În urma blocului metabolic Phe nu se transformă în Tyr, ci se acumulează în cantităţi majorate în toate mediile lichide ale organismului (sânge, urină, lichid cefalorahidian, salivă, sudoare) şi dă naştere metaboliţilor (acid fenilpiruvic, fenilacetic, fenillactic, hipuric ş.a.). Aceştia  au o penetranţă mare pentru toate ţesuturile şi sunt foarte toxici, în primul rând, pentru SNC şi pentru alte sisteme de organe aflate în intensă creştere.  Phe şi metaboliţii ei se elimină intens cu urina, iar prezenţa ultimilor în urină determină mirosul specific pentru PKU de „şoarece" sau de „mucegai".

Cum se depistează PKU?

PKU se depistează de la naştere prin intermediul screening-ului pentru depistarea PKU prin determinarea nivelului de Phe în sângele nou-născutului. Screening-ul se efectuiază în scopul preîntâmpinării dezvoltării retardului mental provocat de PKU. 

Când se efectuează testul screening?

Testul screening se efectuiază după a 3-a zi după naşterea copilului (de la 72 - 96 ore de viaţă).

În primele 72 ore de viaţă a nou-născutului testul nu se consideră valid!

În acest caz se recurge la repetarea testului peste 2 săptămâni, chiar dacă el a fost negativ în prima probă.

Ce include testul?

Testul include colectarea câtorva picături de sânge căzânde, obţinute prin puncţia călcâiului, completând cerculeţele de pe fişa specială cu câte o picătură de sânge în fiecare cerculeţ astfel, încât ele să fie umplute în întregime, cu acurateţe şi uniform. 

 Cu ce se va efectua puncţia călcâiului?

Pentru puncţia călcâiului se vor folosi ace speciale cu tăietura oblică pentru a facilita accesul la stratul vascular capilar până a ajunge la stratul lipidic.

! Nu se recomandă de a folosi sânge venos!

 

Ce se întâmplă apoi cu cartelele?

 

Cartela cu picăturile de sânge trebuie să se usuce la aerul mediului înconjurător timp de minim 3 ore. În cartelă se vor îndeplini numele mamei, instituţia unde a avut loc naşterea, data naşterii şi data investigaţiei. La fel se vor specifica unele particularităţi ale nou-născutului (numărul săptămânilor de gestaţie sau prematuritate, asfixie, icter, administrare de antibiotice sau sulfanilamide, transfuzii de sânge ş.a.) .

 Cum se procedează, dacă mama este infectată cu virusul HIV sau cu virusul hepatitei B?

În cazul, dacă sângele nou-născutului este infectat cu virusul HIV, acesta se distruge la uscarea picăturilor de sânge la aer, în decursul a câtorva ore la temperatura mediului ambiant. Virusul hepatitei B (VHB) poate persista în picătura de sânge chiar după câteva ore de expunerea cartelei la aer la temperatura mediului ambiant. VHB nu poate fi transmisibil din picătura de sânge uscată.

! Infectarea cu HIV şi VHB nu poate avea loc din picăturile de sânge bine uscate, respectând toate normele de colectare a sângelui.

În ce mod ajung cartelele la laborator?

Cartelele cu picăturile de sânge colectate de la nou-născuţi trebuiesc trimise spre laboratorul de screening neonatal în decurs de 24 ore de la colectarea lor. Transportarea lor se va realiza prin intermediul poştei obişnuite sau cursei speciale. Cartelele vor fi însoţite de tabelul nr.1, completat întocmai conform informaţiei înscrise în cartele. Este foarte important ca informaţia din tabel să nu difere de acea din cartele. Tabelul va fi completat de un responsabil din fiecare raion, care prin urmare va fi şi responsabil pentru a difuza informaţia despre rezultatele screening-ului medicilor de familie.

Care sunt condiţiile de transportare a cartelelor?

La transportare cartelele vor fi aşezate una peste alta, ordonându-le astfel, ca părţile cu cerculeţele de sânge să fie amplasate la 180˚ una faţă de alta. Cartelele nu se vor ambala în plicuri ermetic închise (polietilenă, plastic...). În caz contrar, la determinarea nivelului Phe serice trebuie luat în consideraţie gradul de umiditate a cartelei, care greu se realizează practic.

Cum arată un nou-născut cu PKU?

Copiii cu PKU se nasc fără oricare semne de boală.

Cum se manifestă PKU netratată? 

Simptomele PKU netratate evoluează repede în mod ascendent şi pot fi neidentificate chiar până la acel moment, când procesele căpătă un caracter ireversibil. Însă, chiar din prima lună de viaţă a copilului atrag atenţia unele semne de pilorostenoză cu vome, însoţite de miros de acetonă şi dereglări ale poftei de mâncare (scăderea sau, mai frecvent, creşterea). Treptat se face evidentă irascibilitatea, însoţită de dereglări de somn. Deja din  a 2-a lună se fac observate şi alte semne fenotipice şi neurologice.

Care sunt semnele fenotipice caracteristice pentru PKU?

Deja din  a 2-a lună se fac observate unele semne ca: înălbirea părului, a genelor şi sprâncenelor, irisul ochilor capătă culori deschise, ceea ce deseori se observă la copiii născuţi cu părul întunecat din părinţi bruneţi. Este evidentă apariţia diatezei exudative pe obraji. La unii copii erupţiile cutanate pot avea caracter nu doar exudativ, ci sclerodermic sau psoriatic. Mulţi copii foarte repede şi abundent adaugă în greutate, însă rămân pasivi. De la ei predomină mirosul urinei şi a sudorii de „şoarece" sau de „mucegai".

Care sunt semnele neurologice care apar la copiii cu PKU netrataţi?

La majoritatea din ei devreme se închide fontanela. Cele mai deseori manifestările adevărate apar la vârsta de 4-6 luni de viaţă, când copiii nu mai reacţionează vesel la adresările din partea părinţilor, nu-şi mai recunosc mama, nu fixează privirea, nu reacţionează la jucării de culoare aprinsă, nu se întorc pe burtă şi nu pot şedea sau chiar merge (după 1an). Tonusul muscular poate fi atât în hipo- cât şi în hipertonus. La 25% dintre copii cu PKU în lipsa unui tratament specific pot apărea convulsii, începând chiar din a 3-a lună de viaţă, de cele mai frecvente ori pe fon de febră.

Cum trebuie să fie nivelul Phe în sângele nou-născutului?

Concentraţia normală a Phe în sânge la nou-născuţi se consideră a fi de 0.5-1 mg/dL (30-60 µmol/L) maxim până la 2 mg/dL. Unii nou-născuţi au nivele de Phe în sânge majorate tranzitor, condiţionate de întârzierea maturizării enzimei şi dau rezultate fals-pozitive. Alţi nou-născuţi, aflându-se la alimentaţia cu sân (laptele matern conţine de 2 ori mai puţină Phe decât cel din amestecuri adaptate) dau rezultate fals-negative şi pot rămâne neidentificaţi, mai ales, dacă valoarea-limită a concentraţiei Phe este considerată una mai mare de 3 mg/dL

Când testul screening nu se consideră valid?

Testul screening nu va fi veridic în cazul, dacă:

nou-născuţii sunt prematuri sau cu masa mică

nou-născuţilor li s-au administrat transfuzii de sânge, Depakină,       antibiotice (Ampicilina, Amicacina) sau sulfanilamide.

Ce se întreprinde în cazurile când testul screening nu se consideră valid?

În caz, dacă apar condiţii în care testul screening nu poate fi considerat veridic, testul se efectuiază până la aplicarea acestor măsuri şi peste 2-3 luni după ele.

Testul se va repeta obligator la nou-nâscuţii prematuri!

Cum se vor afla rezultatele testului screening?

Rezultatele testului screening pentru depistarea PKU vor fi înscrise în rubrica respectivă a tabelului nr.1, care va fi expediat la spitalul raional. De acolo rezultatele vor fi transmise medicilor de familie, care le vor întroduce în cartelele copiilor de rând cu vaccinurile nu mai târziu decât vârsta copilului de 2 luni. Rezultatul analizei se va lua în considerent pe tot parcursul dezvoltării copilului, mai ales, la apariţia simptomatologiei neurologice, în scopul excluderii Fenilcetonuriei.

Care valori ale concentraţiei Phe se vor considera normale?               

Nivelul Phe serice se va considera în normă în limitele 1-2 mg/dL.

Care valori ale concentraţiei Phe se vor considera anormale? 

Orice valoare a testului screening mai mare de 3 mg/dL este anormală şi atunci testul screening se consideră pozitiv, la copil se detestă o hiperfenilalaninemie.              

 Care sunt cauzele unei hiperfenilalaninemii neonatale ? 

Cauzele unei hiperfenilalaninemii neonatale determinate prin screening sunt expuse în următorul clasament (după Saudubray M.J., Franţa, 1996), luând în consideraţie activitatea restantă a PAH:

Hipertirozinemie neonatală tranzitorie

Hiperfenilalaninemie neonatală tranzitorie benignă (trece la administrarea vit C 100 mg)

Hiperfenilalaninemie moderată persistentă (activitatea PAH este de 3-6% şi nivelul Phe în sânge este de 4-15 mg/dL la un aport proteic diurn de 3 g/kg/zi)

PKU atipică (activitatea PAH este de 1-2% şi nivelul Phe în sânge este de 15-25mg/dL la un aport proteic diurn de 3 g/kg/zi)

PKU tipică (activitatea PAH este 0% şi nivelul Phe în sânge depăşeşte de 25 mg/dL la un aport proteic diurn de 3 g/kg/zi)

Defect de dihidropterinreductază

Defect de biopterină

Cât de frecvent testul primar al screeng-ului este pozitiv?

Hiperfenilalaninemii în testele screening primare sau rezultate fals-pozitive, de regulă, se întâlnesc în 1% din toţi nou-născuţii investigaţi şi doar la 10% din aceştia poate fi confirmată PKU.

Ce se va întreprinde, dacă testul screening este pozitiv?

Dacă testul primar indică o fenilalaninemie mai mare de 3 mg%, este obligator de a reinvestiga copilul pentru evaluarea nivelului Phe în sânge în dinamică. Reinvestigaţia se face imediat după aflarea primului rezultat pozitiv al testului screening. Dacă şi rezultatul reinvestigaţiei este pozitiv, atunci copilul va fi supus unui examen amplu biochimic (analiza nivelului aminoacizilor liberi în sânge şi urină) şi molecular (ADN) pentru a confirma diagnosticul şi a-i găsi individualitatea formei patologiei. Copilul este luat la evidenţa CNSRGM. Lui i se indică tratament specific de către medicul curant din instituţia medicală specializată.

Care sunt metodele de tratament al PKU?

Din momentul descoperirii PKU şi până în prezent unica metodă efectivă de tratament rămâne a fi dietoterapia hipofenilalaninică, însoţită de un tratament medicamentos de corecţie metabolică. Dietoterapia trebuie aplicată din primele săptămâni de viaţă ale copilului cu PKU şi prelungită pe parcursul întregii vieţi (conform studiilor din ultimii ani). Ea necesită corectitudine şi continuitate în administrare. Cu cât mai devreme este aplicată dieta şi cu cât mai strict este respectată, fără a omite discontinuitate, cu atât dezvoltarea intelectuală a copilului este mai bună. Atunci afectarea SNC, practic, nu se determină.

 

Ce include dietoterapia hipofenilalaninică?

Dieta hipofenilalaninică înseamnă, în primul rând, excluderea din alimentaţia copilului a produselor bogate în proteine (carne, peşte, lactate, brânzeturi, ouă, leguminoase, paste făinoase şi patiserie, crupe, nuci ş.a.). Scopul acesteia este de a reduce aportul de Phe conţinut în alimente până la acea valoare, pe care o tolerează copilul, apreciată de medicul specialist. Meniul copiilor cu PKU constă din fructe şi legume- toate cu un calcul strict al conţinutului de Phe în ele, în dependenţă de toleranţa copilului pentru acest aminoacid controlat. Aportul de proteine va fi suplinit de amestecuri de aminoacizi sau hidrolizate proteice lipsite total sau parţial de Phe conform prescrierilor medicale. Acestea pot fi: Afenilac, Tetrafen (Nutritek), PKU-1-Mix, PKU-1,  PKU-2, PKU-2-secunda (Milupa), P-AM universal (SHS), Avonil, Neo-Phe (PreKUlab), Phenyl-Free (Mead Jonhson International). În calitate de produse de patiserie (biscuiţi, pâine, făină, macaroane ş.a.) copiii iau produse aproteice pe bază de amidon. Lor li se admit grăsimi de orice origine. 

Ce include tratamentul medicamentos de corecţie a metabolismului?

Tratamentul medicamentos de corecţie a metabolismului este prescris în baza rezultatelor investigaţiei spectrului de aminoacizi în sânge şi urină, de rând şi ale analizelor biochimice ale sângelui. El are scopul de a reduce influenţa negativă a metabolismului Phe deteriorat şi a de a regla metabolismul altor aminoacizi implicaţi în procesul patogenetic al PKU, importanţi în dezvoltarea intelectuală. El include vitamine, acizi organici, microelemente, aminoacizi puri ş.a.

Care sunt indicii recomandaţi ai nivelului de Phe, întreţinut cu dieta?

Dieta se consideră corect întreţinută, dacă nivelul de Phe în sânge variază între 3-7 mg/dL.

Cum se monitorizează tratamentul PKU?

Este recomandat ca analiza sângelui pentru nivelul seric al Phe să fie efectuată o dată în săptămână pe parcursul primului an de viaţă, deoarece aceasta este perioada de creştere maximală a creierului. De la 1 la 3 ani analiza la nivelul Phe se face 1-2 ori în lună. După vârsta de 3 ani, dacă anterior dieta a fost bine menajată, atunci se admite ca ulterior controlul nivelului Phe să se efectueze o dată la 1- 3 luni.

Care este durata tratamentului?

Studiile ultimilor ani demonstrează că starea copiilor care sistează tratamentul dietetic se agravează, reducând evident din eficacitatea tratamentului de până atunci. Iată de ce tratamentul de lungă durată, pe viaţă sau, cel puţin, în perioada activă a vieţii, este necesar.

Cum se petrece imunizarea copiilor cu PKU?

Copiii cu PKU se imunizează după acelaşi grafic ca şi alţi copii, însă cu condiţia compensării metabolismului Phe. Aceasta înseamnă, că vaccinarea poate fi efectuată nu doar în condiţii de deplină sănătate a copilului, ci pe fundal de o fenilalaninemie recentă cuprinsă între 3-7 mg/dL  şi un tratament medicamentos de corecţie metabolică continuu eficient în sensul atenuării acuzelor prezentate anterior. Vaccinarea se efectuează de către medicul de familie cu recomandarea unei terapii de desensibilizare nespecifică 3 zile până şi 5 zile după vaccinare.

Pot oare să fie integraţi în societate copiii cu PKU?

Copiii cu PKU, care au fost depistaţi din naştere, primesc tratament continuu şi corespund unui nivel intelectual sănătos, pot fi integraţi în societate cu condiţia respectării în continuare a tratamentului dietetic şi medicamentos. Copiii de vârstă mică, începând de la 3 ani, pot frecventa grădiniţele generale, mergând cu mâncarea de acasă, preparată de către părinte. Integrarea lui trebuie să fie susţinută de către administraţia instituţiei, părinţii copilului şi, în mod special, de către educatoare, favorizând respectarea dietei copilului în cercul unor copii fără restricţii alimentare. După atingerea vârstei de 7 ani un asemenea copil uşor se încadrează în şcoala de profil general, respectând aceleaşi condiţii.

Alţi copiii cu PKU, care posedă un anumit grad de retard mental, se pot integra în societate în funcţie de gravitatea stării lor, conform unor programe educaţionale incluzive. 

Unde mai pot primi suport persoanele cu PKU şi familiile acestora?

La Asociaţia de Reabilitare a Copiilor cu Fenilcetonurie (ARC-PKU).

Adresa : ARC-PKU, MD 2060, L.P. 2309, Chişinău, Republica Moldova

E-mail: pku-moldova@mail.ru 

Este o asociaţie de părinţi şi specialişti. ARC-PKU organizează „Şcoala PKU", care are ca obiective suportul de instruire pentru familiile, ce au copii cu PKU, în conduita zilnică a dietei, facilitarea monitorizării tratamentului copiilor cu PKU şi incluziunea socială a persoanelor cu PKU. Părinţii primesc suport consultativ, de instruire şi legislativ realizat de o echipă multidisciplinară, ce include activitatea concomitentă a medicului, asistentului social, psihologului şi juristului.